Esplorando la “materia oscura” genetica, i ricercatori ottengono nuove conoscenze sull’autismo e sull’ictus.

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Riepilogo: lo studio illustra il ruolo delle mutazioni non codificanti nel disturbo dello spettro autistico. I ricercatori affermano che le mutazioni non codificanti possono anche far luce su una serie di altri disturbi neurologici e di salute.

Fonte: Rockefeller University

Con la sua elegante doppia elica e la voluminosa scrittura genetica, il DNA è diventato il tesoro degli acidi nucleici. Tuttavia, non è onnipotente. Affinché il DNA possa realizzare il suo potenziale – affinché i geni diventino proteine ​​- deve prima essere trascritto in RNA, una molecola delicata che richiede un’attenta cura e guida.

“L’espressione genica è molto più complicata dell’attivazione di un interruttore”, afferma Robert B. Darnell, il professore Robert e Harriet Heilbrunn. “Esiste un intero livello di regolazione che altera sia la qualità che la quantità di una proteina prodotta da un gene. E molto succede a livello di RNA. “

Nel cervello, il lavoro dell’RNA come sintonizzatore genico è vitale per garantire che le proteine ​​giuste siano fatte al momento giusto; e quando questo processo va storto, le conseguenze possono essere serie. Il laboratorio di Darnell ha recentemente scoperto che la risposta del cervello all’ictus dipende dalla regolazione precisa di un sottotipo di RNA; e hanno anche appreso che le mutazioni che influenzano la regolazione genica sono alla base di alcuni casi di disturbo dello spettro autistico.

Il piccolo aiutante del genoma

Mentre il DNA è bloccato all’interno del nucleo di una cellula, l’RNA è abbastanza mobile. Nel cervello, i cosiddetti RNA messaggeri possono essere trovati alle connessioni tra i neuroni, chiamati sinapsi, dove vengono tradotti in proteine ​​che influenzano la segnalazione cerebrale. Questo processo è regolato da un’altra classe di RNA, noti come miroRNA, che possono rapidamente promuovere o sopprimere la produzione di proteine ​​in risposta a cambiamenti dinamici nel cervello.

In un recente esperimento descritto in Cell Reports , Darnell e i suoi colleghi hanno monitorato l’attività dei microRNA nel cervello del topo a seguito di un ictus simulato. Usando una tecnica chiamata immunoprecipitazione reticolante, o CLIP, hanno scoperto che l’ictus induce una drastica riduzione di un sottogruppo di microRNA noti come miR-29. Tipicamente, queste molecole limitano la produzione di due proteine ​​chiamate GLT-1 e acquaporina; e quando i livelli di miR-29 scendono, i ricercatori hanno scoperto che queste proteine ​​sono prodotte in quantità superiori al solito.

Il GLT-1 è responsabile dell’eliminazione del glutammato extra, una sostanza chimica che viene prodotta in abbondanza durante l’ictus e può danneggiare il cervello se lasciata incontrollata. Un aumento nella produzione di questa proteina sembra quindi mitigare il danno cerebrale associato all’ictus. L’aumento di acquaporina, d’altra parte, aggrava il gonfiore dei tessuti, minacciando ulteriormente un cervello già in pericolo. In breve, un calo dei miR-29 sembra aiutare e ostacolare contemporaneamente il recupero della corsa. La buona notizia è che una migliore comprensione di come funzionano entrambi questi processi potrebbe guidare lo sviluppo di strumenti medici nuovi e molto precisi.

“Questa ricerca suggerisce potenziali bersagli farmacologici per il trattamento dell’ictus”, afferma Darnell.

“Inducendo artificialmente più mRNA GLT-1 con un farmaco, ad esempio, è possibile regolare la quantità di glutammato che viene risucchiato e ridurre i danni al cervello.”

Mutazioni segrete

Per capire quali sono le cause della malattia di una persona, i ricercatori spesso cercano mutazioni nei geni, note anche come regioni “codificanti” del DNA, che portano alla produzione di proteine ​​disfunzionali. Tuttavia, questa strategia generale funziona solo per le malattie che corrono nelle famiglie e sono guidate da specifiche irregolarità proteiche, il che non è il caso di alcune condizioni complesse. Ad esempio, sebbene gli studi abbiano identificato molte diverse mutazioni codificanti che contribuiscono allo sviluppo del disturbo dello spettro autistico (ASD) e dell’epilessia, queste mutazioni insieme rappresentano solo circa un quarto a un terzo dei casi.

I ricercatori stanno quindi iniziando a cercare irregolarità nelle sezioni non codificanti delle regioni del DNA che non codificano direttamente per le proteine, ma che fanno dell’RNA il cui compito è di regolare i geni. Una volta pensate come “DNA spazzatura”, queste regioni sono ora note per essere cruciali nel determinare quali proteine ​​produce una cellula, quando le produce e in quali quantità. E secondo Darnell, l’analisi del DNA non codificante può essere particolarmente utile per comprendere le malattie che non aderiscono ai modelli di ereditarietà convenzionali.

“Alcune condizioni hanno una componente genetica, ma non presentano semplici alberi genealogici in cui è possibile prevedere la possibilità che un bambino abbia una malattia basata sulla composizione genetica dei genitori”, afferma Darnell. “Quindi è necessario un approccio diverso per capire quali tipi di mutazioni sono alla base della malattia.”

Questo mostra l'RNA

L’RNA svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’espressione genica nel cervello. L’immagine è accreditata alla Rockefeller University.

Per trovare mutazioni non codificanti associate all’ASD, Darnell e i suoi colleghi hanno sviluppato una nuova interpretazione dell’albero genealogico. Utilizzando un ampio database genetico, hanno prima analizzato il DNA di 1.790 “microfamiglie”, ciascuna composta da una madre, un padre, un bambino con ASD e uno senza. Hanno quindi applicato un algoritmo di apprendimento automatico, sviluppato con i colleghi di Princeton, per identificare i modi in cui i bambini con questa condizione erano geneticamente diversi dal resto dei loro familiari che non erano interessati dal disturbo.

Descritti in Nature Genetics , questi risultati suggeriscono che analizzando le mutazioni non codificanti, i ricercatori possono essere in grado di comprendere meglio non solo l’ASD ma una varietà di condizioni, che vanno dai disturbi neurologici alle malattie cardiache.

“Il DNA non codificante costituisce oltre il 98% del genoma ed è in gran parte inesplorato”, afferma Darnell. “Stiamo dimostrando che questa materia oscura genetica può riempire la nostra comprensione delle malattie che le mutazioni codificanti non possono spiegare.”

A PROPOSITO DI QUESTO ARTICOLO DI RICERCA SULLE NEUROSCIENZE

Fonte: 
Rockefeller University 
Media Contatti:
Emily Velasco – Rockefeller University
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immagine : L’immagine è accreditata alla Rockefeller University.

Ricerca originale: accesso chiuso
“L’analisi di apprendimento profondo dell’intero genoma identifica il contributo delle mutazioni non codificanti al rischio di autismo”. Jian Zhou, Christopher Y. Park, Chandra L. Theesfeld, Aaron K. Wong, Yuan Yuan, Claudia Scheckel, John J. Fak, Julien Funk, Kevin Yao, Yoko Tajima, Alan Packer, Robert B. Darnell e Olga G. Troyanskaya .
Nature Genetics . doi: 10.1038 / s41588-019-0420-0

Astratto

L’analisi di apprendimento profondo del genoma intero identifica il contributo delle mutazioni non codificanti al rischio di autismo

Affrontiamo la sfida di rilevare il contributo delle mutazioni non codificanti alle malattie con un framework basato sull’apprendimento profondo che prevede gli effetti regolatori specifici e l’impatto deletero delle varianti genetiche. Applicando questo quadro a 1.790 famiglie simplex di disturbo dello spettro autistico (ASD) si rivela un ruolo nella malattia per le mutazioni non codificanti: i probandi ASD ospitano mutazioni de novo trascrizionali e post-trascrizionali che interrompono le conseguenze de significativamente maggiore di quelle in fratelli non affetti. Ulteriori analisi suggeriscono il coinvolgimento di mutazioni non codificanti nella trasmissione sinaptica e nello sviluppo neuronale e, insieme a studi precedenti, rivela un panorama genetico convergente di mutazioni codificanti e non codificanti nell’ASD. Dimostriamo che le sequenze che portano mutazioni prioritarie identificate in probandi possiedono attività regolatorie allele specifiche e evidenziamo un legame tra mutazioni non codificanti ed eterogeneità nel QI delle probande ASD. La nostra struttura genomica predittiva illumina il ruolo delle mutazioni non codificanti nell’ASD e dà la priorità alle mutazioni con un forte impatto per ulteriori studi ed è ampiamente applicabile a malattie umane complesse.

 

Trad. dall’originale tratto da “Neuroscience news.com”

Esplorando la “materia oscura” genetica, i ricercatori ottengono nuove conoscenze sull’autismo e sull’ictus.

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